1969年，讲谈社准备创刊一本新的杂志《週刊ぼくらマガジン》，并开始向当时各个知名漫画家约稿，这其中就包括藤子·F·不二雄。
藤子·F·不二雄接到委托的时候，正是《21卫门》因为人气不佳而完结的时候，对于这次约稿，藤子·F·不二雄在日后的访谈中回忆说：“我们在《小鬼Q太郎》中创造了一个模式，即在日常的生活中，闯入了非日常的人或者元素，之后《小超人帕门》也是如此。《21卫门》虽然也是这种模式的作品，但是有一点和其它作品不同，就是故事的舞台是未来的东京。作为作者来说，我认为这种小小的差异很有趣，但是读者却不这么认为。连载就不得不结束，但是我所准备的素材还有很多，这时《週刊ぼくらマガジン》向我提出了连载委托，于是我就想着要继续创作《21卫门》，但是故事和人物设定都要改变，这就是《宇宙小毛球》。”
如果对比一下《宇宙小毛球》和《21卫门》就可以发现，在设定上，天野空夫、小毛球与机器人东莫，其实就是21卫门、蒙加与机器人权助的翻版，就连小毛球的日文モジャラ也与蒙加（モンガー）发音很相似。两部作品都有宇宙冒险的故事情节。
《宇宙小毛球》漫画里，少年天野空夫在经历了倒霉的一天之后，被从宇宙来的小毛球和机器人东莫拉去离家出走。于是三个人就在宇宙中展开了冒险，他们在宇宙途经了各种奇奇怪怪的星球，也见识了形形色色的外星人。
从作品风格来看，《宇宙小毛球》已经脱离了《小鬼Q太郎》那种“生活喜剧”，而成了一部“太空冒险”题材的漫画，与电影中“公路片”非常相似。另外，藤子·F·不二雄大部分作品都是单元剧式的结构，每集讲述单独的故事，但是《宇宙小毛球》却不同，故事是连续性的，更像是一部系列连续剧。
整部漫画中的主要角色有三个：
天野空夫
一个普通小学生，头脑一般，打架也不行，但是却有着不服输的性格，在冒险中陷入危机的时候，经常能发挥出巨大的潜力。
小毛球
毛球型的外星人，嘴里能像哆啦A梦四维口袋一样，放下很多东西，同时也和哆啦A梦一样，在惊慌失措的时候拿出很多没用的东西。对异性完全没有抵抗力。
东莫
一个机器人，有着像人类一样的性格和丰富的情感，平时头脑比较笨，但是只要敲打头部就会变得很聪明。
另外漫画中还有一位空夫的女同学，外形与静香十分相似。
虽然在《哆啦A梦》中，宇宙小毛球等人没有以客串的形式出场，但是在大长篇《大雄的银河超特快》中，胖虎正在看电视，屏幕上出现的就是《宇宙小毛球》。
《宇宙小毛球》于1969年11月份开始连载，到1970年12月份结束，连载时间持续了一年，而完结的原因也是因为人气不高。藤子·F·不二雄在谈及完结事如此说到：“《宇宙小毛球》的故事就是在各种各样的星球上进行冒险。三个人与各种各样的文明相遇，在这种反差下，惊慌失措的样子就成了这部作品中最大的笑点。和其它作品相比，生活气息比较淡，并且是连续性的故事。由于故事的舞台是广阔的宇宙，所以可以随心所欲的展开想象，我在创作时，经常会怀着兴奋的心情想到：’接下来，他们会面临什么样的命运呢？’，但是结果还是只有我这个作者觉得有趣……”
从这段话中，也可以看出来，藤子·F·不二雄对于这部作品的境遇还是心有不甘的。
《宇宙小毛球》在藤子·F·不二雄众多作品中，确实比较另类，虽然还是以普通小学生为主角，但是故事整体风格更接近青少年漫画，故事当中也有不少荒诞、猎奇以及黑色幽默的情节。
《宇宙小毛球》的动画于1995年开始在东京电视台播放，这也使得《宇宙小毛球》成为了藤子·F·不二雄在世时，最后一部改编成动画的作品，也是连载时间和改编动画时间跨度最长的一部作品。
相对于漫画来说，《宇宙小毛球》动画改编的幅度非常大，改编的原因是制作方觉得原著漫画里空夫离家出走的情节会对少年儿童造成影响，于是就和藤子·F·不二雄进行协商，由藤子·F·不二雄亲自担任前两集的脚本，将故事开篇设定成小毛球一家与东莫漂流到了地球与空夫结识，并在地球暂居。将原著的“宇宙冒险”改为与《哆啦A梦》风格相似的“生活喜剧”，淡化了原作荒诞、猎奇等元素。同时增加了毛妹、毛弟等动画原创人物，原著中并没有出场的机器人权助，也在动画出现。而且空夫也与漫画造型不同。这部动画国内还以《宇宙小毛球》的名字引进过。
实际上，与其说《宇宙小毛球》的动画是对漫画的改编，倒不如说动画只是借助《宇宙小毛球》漫画的人设而原创的作品。
由于《宇宙小毛球》的漫画国内并没有正式引进，只有零星盗版，所以国内很多人最早接触《宇宙小毛球》这部作品就是通过这部动画。等到之后互联网兴起，很多人看到了原著漫画之后才发现，动画与漫画完全是两回事。
1995年9月，漫画家ふじあか正人以《宇宙フレンドモジャ公》为标题在《快乐快乐月刊》上连载新的“宇宙小毛球”漫画，这部漫画的人物采用了动画版的造型，同时风格也是走轻松路线“生活喜剧”。原本这部漫画是藤子·F·不二雄打算亲自担任作画的，但是因为身体原因而放弃。
虽然《宇宙小毛球》在藤子·F·不二雄众多作品当中，并非高人气，但是藤子·F·不二雄对于这部作品应该还是比较偏爱的，要不然也不会亲自担任动画前两集的脚本。《宇宙小毛球》是一部优点和缺点都很突出的作品，里面很多情节都多多少少的影响了他后来的作品。1995年藤子·F·不二雄想亲自执笔，也许就是想对这部作品重新审视，但可惜的是，因为身体原因，我们永远无法看到藤子·F·不二雄心中完美的《宇宙小毛球》了。
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