1969年，講談社準備創刊一本新的雜誌《週刊ぼくらマガジン》，並開始向當時各個知名漫畫家約稿，這其中就包括藤子·F·不二雄。
藤子·F·不二雄接到委託的時候，正是《21衛門》因為人氣不佳而完結的時候，對於這次約稿，藤子·F·不二雄在日後的訪談中回憶說：「我們在《小鬼Q太郎》中創造了一個模式，即在日常的生活中，闖入了非日常的人或者元素，之後《小超人帕門》也是如此。《21衛門》雖然也是這種模式的作品，但是有一點和其它作品不同，就是故事的舞台是未來的東京。作為作者來說，我認為這種小小的差異很有趣，但是讀者卻不這麼認為。連載就不得不結束，但是我所準備的素材還有很多，這時《週刊ぼくらマガジン》向我提出了連載委託，於是我就想着要繼續創作《21衛門》，但是故事和人物設定都要改變，這就是《宇宙小毛球》。」
如果對比一下《宇宙小毛球》和《21衛門》就可以發現，在設定上，天野空夫、小毛球與機械人東莫，其實就是21衛門、蒙加與機械人權助的翻版，就連小毛球的日文モジャラ也與蒙加（モンガー）發音很相似。兩部作品都有宇宙冒險的故事情節。
《宇宙小毛球》漫畫裏，少年天野空夫在經歷了倒霉的一天之後，被從宇宙來的小毛球和機械人東莫拉去離家出走。於是三個人就在宇宙中展開了冒險，他們在宇宙途經了各種奇奇怪怪的星球，也見識了形形色色的外星人。
從作品風格來看，《宇宙小毛球》已經脫離了《小鬼Q太郎》那種「生活喜劇」，而成了一部「太空冒險」題材的漫畫，與電影中「公路片」非常相似。另外，藤子·F·不二雄大部分作品都是單元劇式的結構，每集講述單獨的故事，但是《宇宙小毛球》卻不同，故事是連續性的，更像是一部系列連續劇。
整部漫畫中的主要角色有三個：
天野空夫
一個普通小學生，頭腦一般，打架也不行，但是卻有着不服輸的性格，在冒險中陷入危機的時候，經常能發揮出巨大的潛力。
小毛球
毛球型的外星人，嘴裏能像多啦A夢四維口袋一樣，放下很多東西，同時也和多啦A夢一樣，在驚慌失措的時候拿出很多沒用的東西。對異性完全沒有抵抗力。
東莫
一個機械人，有着像人類一樣的性格和豐富的情感，平時頭腦比較笨，但是只要敲打頭部就會變得很聰明。
另外漫畫中還有一位空夫的女同學，外形與靜香十分相似。
雖然在《多啦A夢》中，宇宙小毛球等人沒有以客串的形式出場，但是在大長篇《大雄的銀河超特快》中，胖虎正在看電視，屏幕上出現的就是《宇宙小毛球》。
《宇宙小毛球》於1969年11月份開始連載，到1970年12月份結束，連載時間持續了一年，而完結的原因也是因為人氣不高。藤子·F·不二雄在談及完結事如此說到：「《宇宙小毛球》的故事就是在各種各樣的星球上進行冒險。三個人與各種各樣的文明相遇，在這種反差下，驚慌失措的樣子就成了這部作品中最大的笑點。和其它作品相比，生活氣息比較淡，並且是連續性的故事。由於故事的舞台是廣闊的宇宙，所以可以隨心所欲的展開想像，我在創作時，經常會懷着興奮的心情想到：』接下來，他們會面臨什麼樣的命運呢？』，但是結果還是只有我這個作者覺得有趣……」
從這段話中，也可以看出來，藤子·F·不二雄對於這部作品的境遇還是心有不甘的。
《宇宙小毛球》在藤子·F·不二雄眾多作品中，確實比較另類，雖然還是以普通小學生為主角，但是故事整體風格更接近青少年漫畫，故事當中也有不少荒誕、獵奇以及黑色幽默的情節。
《宇宙小毛球》的動畫於1995年開始在東京電視台播放，這也使得《宇宙小毛球》成為了藤子·F·不二雄在世時，最後一部改編成動畫的作品，也是連載時間和改編動畫時間跨度最長的一部作品。
相對於漫畫來說，《宇宙小毛球》動畫改編的幅度非常大，改編的原因是製作方覺得原著漫畫裏空夫離家出走的情節會對少年兒童造成影響，於是就和藤子·F·不二雄進行協商，由藤子·F·不二雄親自擔任前兩集的腳本，將故事開篇設定成小毛球一家與東莫漂流到了地球與空夫結識，並在地球暫居。將原著的「宇宙冒險」改為與《多啦A夢》風格相似的「生活喜劇」，淡化了原作荒誕、獵奇等元素。同時增加了毛妹、毛弟等動畫原創人物，原著中並沒有出場的機械人權助，也在動畫出現。而且空夫也與漫畫造型不同。這部動畫國內還以《宇宙小毛球》的名字引進過。
實際上，與其說《宇宙小毛球》的動畫是對漫畫的改編，倒不如說動畫只是藉助《宇宙小毛球》漫畫的人設而原創的作品。
由於《宇宙小毛球》的漫畫國內並沒有正式引進，只有零星盜版，所以國內很多人最早接觸《宇宙小毛球》這部作品就是通過這部動畫。等到之後互聯網興起，很多人看到了原著漫畫之後才發現，動畫與漫畫完全是兩回事。
1995年9月，漫畫家ふじあか正人以《宇宙フレンドモジャ公》為標題在《快樂快樂月刊》上連載新的「宇宙小毛球」漫畫，這部漫畫的人物採用了動畫版的造型，同時風格也是走輕鬆路線「生活喜劇」。原本這部漫畫是藤子·F·不二雄打算親自擔任作畫的，但是因為身體原因而放棄。
雖然《宇宙小毛球》在藤子·F·不二雄眾多作品當中，並非高人氣，但是藤子·F·不二雄對於這部作品應該還是比較偏愛的，要不然也不會親自擔任動畫前兩集的腳本。《宇宙小毛球》是一部優點和缺點都很突出的作品，裏面很多情節都多多少少的影響了他後來的作品。1995年藤子·F·不二雄想親自執筆，也許就是想對這部作品重新審視，但可惜的是，因為身體原因，我們永遠無法看到藤子·F·不二雄心中完美的《宇宙小毛球》了。
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